3 години след събитията в Uncharted 3 се появява братът на Drake, Sam и търси неговата помощ за откриването на съкровището на Captain Henry Avery. Drake ще се впусне в това приключение и ще пътува по целия свят, в джунгли, които покриват цели острови, далечни градове и снежни планински върхове.