Delsin Rowe, главният герой в Infamous Second Son винаги е вярвал, че е предназначен за велики дела. Един инцидент ще го доближи до съдбата му. След като спасява пасажерите от пожата на катастрофирал автобус, открива, че владее способността да насочва, манипулира и дори трансформира пушек…  

Седем години след събитията с Cole McGrath, светът на Second Son е едно мрачно и много променено място. Всеки, който изглежда като "био-терорист", незабавно се предава на властите от DUP (Department of Unified Protection) - агенция към правителството, създадена да предотврати повторна катастрофа в Empire City и New Marais.